top of page

NMN și fertilitatea feminină în timpul îmbătrânirii

Actualizată în: 22 apr.

Oamenii de știință de la UNSW Sydney și de la Universitatea Queensland din Australia, împreună cu David A. Sinclair de la Harvard, demonstrează creșterea nivelului de nicotinamidă adenin dinucleotide (NAD+) poate oferi o strategie eficientă și non-invazivă pentru a restabili și menține fertilitatea feminină în timpul îmbătrânirii. Oamenii de știință folosesc precursorul NAD+, NMN.


Oamenii de știință de la UNSW Sydney și de la Universitatea Queensland din Australia, împreună cu David A. Sinclair de la Harvard, demonstrează creșterea nivelului de nicotinamidă adenin dinucleotide (NAD+) poate oferi o strategie eficientă și non-invazivă pentru a restabili și menține fertilitatea feminină în timpul îmbătrânirii. Oamenii de știință folosesc precursorul NAD+, mononucleotida nicotinamidă (NMN) , pentru a restabili nivelurile de NAD+ la șoarecii femele în experimentele lor.

Există o tendință în lumea în curs de dezvoltare în care oamenii amână sarcina pentru mai târziu în viață din motive socio-economice. 1,2 Barierele dependente de vârstă în calea sarcinii sunt în conflict cu persoanele care așteaptă mai mult pentru a concepe copii. 2,3,12 Această situație duce la creșterea cererii pentru tratamentul infertilității, inclusiv pentru fertilizare in vitro . Apelarea la fertilizarea in vitro are numeroase dezavantaje; deoarece procedura este invazivă, prezintă riscuri pentru sănătate, 2,6 este costisitoare și are rate limitate de succes. 2 Stresul emoțional vine cu eșecuri repetate de fertilizare in vitro , iar eșecul de a concepe poate contribui, de asemenea, la ruperea relației. 2,5




Odată cu fertilizarea in vitro , factorii care limitează succesul sunt cantitatea și calitatea ovulelor imature (ovocite) la femei, care încep să scadă când femeile ajung la mijlocul 30 de ani. 2,3,12 În prezent, nu există strategii pentru întinerirea sau conservarea cantității sau calității ovocitelor prin îmbătrânire, în ciuda necesității majore pentru o opțiune de tratament non-invazivă. 2 O astfel de terapie ar putea crește șansele de concepție fără intervenție medicală sau ar putea reduce efectele factorilor care limitează succesul în fertilizarea in vitro . 2 Mașinile moleculare implicate în declinul legat de vârstă a calității ovocitelor rămâne neclară. Factorii despre care se crede că joacă roluri cheie includ instabilitatea cromozomală (instabilitatea genomului), scăderea metabolismului celular (reducerea bioenergeticii mitocondriale), creșterea stresului oxidativ (creșterea speciilor reactive de oxigen) în celule și afectarea segregării cromozomilor în timpul producției de celule ou (meioză). Segregarea cromozomală afectată în timpul meiozei duce la un număr anormal de cromozomi (aneuploidie) în embrioni cu vârsta crescută a mamei. Acest lucru duce la creșterea incidenței copiilor născuți cu anomalii cromozomiale, inclusiv trisomia 21, 2,13 care cauzează sindromul Down. 2 Motivul anomaliilor de segregare cromozomiala cu varsta crescuta a mamelor ramane neclar. Ca atare, nu există intervenții farmacologice în prezent pentru a corecta această problemă. O înțelegere a bazelor moleculare ale acestei apariții ar putea duce la terapii care ar putea îmbunătăți fertilitatea feminină în timpul îmbătrânirii. Autorii acestui studiu doresc să examineze dacă completarea nivelurilor de NAD+ îmbunătățește scăderea fertilității la femei, legată de vârstă. Oamenii de știință investighează, de asemenea, rolul unei enzime consumatoare de NAD+, SIRT2, în calitatea ovocitelor și în dezvoltarea embrionului. Oamenii de știință examinează NAD+ și enzimele care îl consumă, deoarece nivelurile acestei coenzime esențiale scad odată cu vârsta în alte țesuturi ale corpului (țesuturi somatice). 2,8 Inversarea nivelurilor de scădere a NAD+ prin suplimentarea cu precursori pentru NAD+ a atras atenția ca strategie de tratament a bolii pentru menținerea sănătății mai târziu în viață. 2,9,10 Oamenii de știință doresc să examineze dacă suplimentarea cu precursorul de biosinteză NAD+, NMN, îmbunătățește integritatea ovocitelor.care ar putea îmbunătăți fertilitatea feminină în timpul îmbătrânirii. Imagine de la Bertoldo et al. (2020) ilustrând scăderea nivelurilor de NAD+ în ovar odată cu vârsta Oamenii de știință găsesc dovezi care sugerează că suplimentarea cu NMN ar putea fi o strategie de refacere parțială a nivelurilor de NAD+ ovarian din declinul legat de vârstă. Pentru a aborda efectele refacerii nivelurilor de NAD+ asupra fertilității, oamenii de știință examinează șoarecii. Oamenii de știință doresc mai întâi să afle dacă nivelurile de NAD+ scad în țesutul reproducător odată cu vârsta. Dacă da, oamenii de știință încearcă să înțeleagă dacă acest lucru contribuie la infertilitate și la diminuarea integrității ovocitelor odată cu vârsta. La șoareci, fertilitatea începe să scadă în jurul vârstei de opt luni. Fertilitatea redusă provine din defectele ovocitelor care au multe asemănări cu cele ale oamenilor. 2,4 La ovarele de șoareci normali (de tip sălbatic), o reducere bruscă a nivelurilor de NAD+ începe la vârsta de patru luni (a se vedea figura „a” de mai sus). Oamenii de știință tratează șoarecii de 10 luni cu NMN, care crește semnificativ nivelurile de NAD+ în ovare. Imagine de la Bertoldo et al. (2020) care ilustrează niveluri crescute de NAD(P)H în ovocite îmbătrânite tratate cu NMN în „c” și cuantifică nivelurile crescute de NAD(P)H în „d”



Oamenii de știință au descoperit niveluri ale unui marker pentru abundența NAD+, NAD(P)H, în scădere a ovocitelor de la animalele în vârstă de 12 luni, în comparație cu animalele tinere. Grupul constată că administrarea orală de NMN la animalele în vârstă crește nivelurile de NAD(P)H (vezi figura de mai sus). Oamenii de știință încearcă să determine dacă, pe lângă ovare, au loc reduceri ale nivelurilor de NAD+ în ovocite, ouăle imature, odată cu vârsta. Dacă da, grupul examinează dacă tratamentul oral cu NMN poate inversa reducerea nivelurilor de NAD+. Folosind o tehnică numită imagistica hiperspectrală a autofluorescenței, grupul examinează ovocitele extrase de la femele de 12 luni. Oamenii de știință extrag ovocite din tractul reproducător al femelelor tratate cu gonadotropină serică de iapă gestantă (PMSG) și gonadotrop corionic uman (hCG). Imagine și figura de la Bertoldo și colab. (2020) indicând îmbunătățiri ale structurii cromozomiale la femelele în vârstă de 14 luni cu (sus) și fără (dedesubt) tratament NMN. Graficul din dreapta demonstrează îmbunătățiri ale proporției de ovocite normale la femeile în vârstă tratate cu NMN, comparativ cu femeile în vârstă fără tratament cu NMN. Oamenii de știință au descoperit apoi că tratamentul cu NMN la femelele de 14 luni îmbunătățește integritatea ovocitelor în comparație cu femelele de 14 luni fără tratament cu NMN. Oamenii de știință tratează femele de 14 luni cu NMN în apa lor de băut (2 g/L) timp de patru săptămâni. Oamenii de știință colectează ovocite din ovare ale acestor animale și folosesc o tehnică de laborator numită „imunocolorare” pentru a vizualiza ovocitele. Oamenii de știință se uită la structura cromozomilor (structura fusului) și alinierea cromozomilor (vezi figura „a” de mai sus). Proporția de ovocite care prezintă integritate cromozomală „normală” se îmbunătățește semnificativ la femelele în vârstă tratate cu NMN, comparativ cu cele care nu au fost tratate cu NMN. Oamenii de știință produc, de asemenea, date din acest experiment, indicând că NMN crește producția de ovocite la animalele obeze hrănite cu o dietă bogată în grăsimi timp de cinci până la șase luni;2,11 și niveluri reduse de NAD+. 2,14 Oamenii de știință generează date care indică NMN îmbunătățește calitatea ovocitelor pentru utilizare în fertilizarea in vitro . Masa celulară internă prezice foarte mult succesul implantării și al sarcinii. 2,7 Oamenii de știință folosesc șoareci de 12 luni care consumă NMN în apă de băut timp de 2, 7, 14 sau 28 de zile, urmate de extracția ovocitelor. Oamenii de știință colectează ovocitele (ovocitele MII) și le supun fertilizării in vitro . În ziua a șasea, oamenii de știință folosesc o metodă numită „colorare” pentru a examina masa interioară a celulei la microscop. Rezultatele arată că dimensiunea masei celulare interioare se îmbunătățește cu tratamentul NMN. Cu un tratament mai lung cu NMN la animale, oamenii de știință observă, de asemenea, îmbunătățiri mai semnificative. Oamenii de știință au găsit apoi dovezi care susțin că NAD+ îmbunătățește fertilitatea la șoarecii femele în vârstă. Oamenii de știință tratează șoarecii cu NMN (2 g/L în apă de băut) începând cu vârsta de 10 săptămâni. La vârsta de 18 săptămâni, grupul introduce un mascul, cu fertilitate dovedită, pentru împerechere. Oamenii de știință repetă acest proces la fiecare șapte până la opt săptămâni până la vârsta de 50 de săptămâni. La vârsta de 50 de săptămâni, oamenii de știință înregistrează numărul de pui vii născuți în fiecare pui. După cum indică și experimentele anterioare, tratamentul cu NMN crește dimensiunea așternutului de la animale. Grupul de oameni de știință găsește o dezvoltare normală la descendenții ale căror mame sunt expuse NMN. Datele indică o îmbunătățire mică, dar consistentă, a masei corporale slabe a urmașilor ale căror mame primesc tratament NMN. După cum spun oamenii de știință, „Motivul acestei schimbări este neclar și merită investigat ulterior.” 2 Oamenii de știință continuă să obțină date care indică când SIRT2, o sirtuină dependentă de NAD+, a crescut expresia, poate oferi beneficii integrității ovocitelor în timpul îmbătrânirii. Oamenii de știință folosesc șoareci cu expresie SIRT2 crescută ( șoareci transgenici Sirt Tg/+ ), care supraexprimă SIRT2 în toate țesuturile, inclusiv în ovocite. La vârsta de 14 luni, oamenii de știință evaluează calitatea ovocitelor. La șoarecii normali (șoarecii de tip sălbatic), aproximativ 70% dintre ovocitele de la animalele în vârstă au cromozomi dezordonați și prost aliniați. La șoarecii care supraexprimă SIRT2, 80% dintre ovocite prezintă cromozomi normali, bine aliniați. La șoarecii în vârstă care supraexprimă SIRT2, procentul de ovocite care prezintă numere anormale de cromozomi (aneuploidie) a fost comparabil cu ovocitele tinere femele, chiar dacă ratele aneuploidiei cresc de obicei odată cu vârsta. Pentru a examina dacă SIRT2 este necesar pentru fertilitate, oamenii de știință folosesc șoareci care nu exprimă SIRT2 ( Sirt2 -/- animale knockout). Șoarecii tineri care nu exprimă SIRT2 prezintă cromozomi normali la microscop. După cum spun autorii, „... la o vârstă mai tânără, unde NAD este plin, SIRT2 nu este esențial pentru asamblarea precisă a arborelui sau că există o redundanță în rolul SIRT2 cu alți factori care nu au fost încă identificați.” 2 Autorii continuă să spună: „Împreună, aceste date sugerează că SIRT2 este suficient, dar nu este necesar pentru a îmbunătăți calitatea ovocitelor în timpul îmbătrânirii.” 2 Oamenii de știință furnizează date care sugerează că adăugarea de NMN poate îmbunătăți numărul de celule în embrionii timpurii (blastocisti), indicând succesul implantării după fertilizare in vitro . Oamenii de știință efectuează fertilizarea in vitro folosind ovocite maturate de la femele de 12 luni și 4 săptămâni. Embrionii cultivați (cultivați) cu NMN de la femele în vârstă au îmbunătățit formarea timpurie a embrionilor (blastocist) în comparație cu embrionii crescuți fără NMN de la femele în vârstă. Oamenii de știință nu observă diferențe între embrionii cu și fără tratament NMN în embrionii de la femele tinere. Autorii acestui articol demonstrează creșterea nivelurilor de NAD+ la șoarecii în vârstă, femele, pot restabili parțial fertilitatea. Oamenii de știință folosesc suplimentarea cu NMN pentru a restabili nivelurile de NAD+. Datele prezintă constatări interesante, deoarece oamenii din societățile dezvoltate continuă să amâne sarcinile. Barierele legate de vârstă pot împiedica sarcinile, deoarece oamenii amână concepția. Găsirea unei metode farmacologice pentru a menține un grad de fertilitate la femelele în vârstă oferă o altă opțiune decât fertilizarea in vitro pentru concepție, deoarece tulburările emoționale și defalcarea relațională sunt asociate cu fertilizarea in vitro eșuată. O terapie farmacologică ar putea îmbunătăți, de asemenea, șansele de supraviețuire a embrionului dintr-o procedură de fertilizare in vitro .

Comments


bottom of page